Aminosäuren

Aminosäure Glutathion: Anwendung, Wirkung und Nutzen

Glutathion (GSH) ist ein Tripeptid. Das heißt, dass dieses “Mini-Eiweiß” sich aus drei Aminosäuren zusammensetzt, nämlich Glutaminsäure, Cystein und Glycin. Das Peptid ist bekannt als ein Antioxidans, welches Schäden an Strukturen der Zellen zu verhindern in der Lage ist. Diese werden vornehmlich durch freie Radikale und Peroxide verursacht.

Ein wenig Biochemie des Glutathions

Glutathion besitzt eine Thiolgruppe, die unter anderem aus einem Schwefelatom besteht. Diese Thiolgruppe ist der reaktive Teil bei der Eliminierung von freien Radikalen und Peroxiden. Dabei wird die Substanz zum Elektronenspender und “transformiert” selbst zu einer oxidierten Form, dem Glutathiondisulfid (GSSG). Hier bilden dann zwei Glutathionmoleküle einen neuen Komplex über eine Disulfid-Brücke, bei der sich die jeweiligen Schwefelatome der beiden Glutathione miteinander verbinden. Als GSSG ist es dann nicht mehr reaktiv und kann keinen Schutz mehr vor freien Radikalen bieten. Die Glutathionreduktase allerdings ist dann in der Lage, diese Verbindung rückgängig zu machen und das Glutathion wieder zurück in seine “reduzierte” Form zu bringen. In den Zellen der meisten Wirbeltiere und Menschen liegen hohe Konzentrationen an Glutathion in reduzierter Form vor. Werden bei Messungen erhöhte Konzentrationen der oxidierten, also GSSG-Form festgestellt, gibt dies einen Hinweis auf Aktivitäten von Zellgiften.

Glutathion selbst gehört nicht zu den essentiellen Nahrungsbestandteilen. Von daher kann es über die Nahrung zu geführt werden, aber auch vom Körper selbst hergestellt werden. Wie bereits erwähnt, werden dazu die Aminosäuren Cystein, Glutaminsäure und Glycin benötigt. Die Thiolgruppe des Cysteins dient dabei als der Elektronenspender und ist verantwortlich für die biologische Aktivität des Moleküls. Da Cystein verhältnismäßig gering in den Nahrungsmitteln enthalten ist, wäre eine Versorgung des Organismus ausschließlich über die Ernährung ein zu limitierender Faktor. Es käme über kurz oder lang zu einem Versorgungsengpass in Sachen Glutathion, da die wichtigen Bausteine des Cysteins bald zur Neige gingen. Dazu kommt noch, dass freies Cystein toxisch (giftig) ist und spontan im Gastrointestinaltrakt zersetzt wird, wie auch im Blutplasma.

Die Synthese des Glutathions vollzieht sich in zwei Stufen, die beide in Abhängigkeit von ATP (Adenosin-triphosphat) ablaufen:

Im ersten Schritt wird Glutamlycystein synthetisiert, das sich aus Glutaminsäure und Cystein zusammensetzt. Das hierfür benötigte Enzym ist die Glutamylcystein-Synthetase oder Glutamat-Cystein-Ligase (GCL). Diese Reaktion ist der eigentliche “Bottle-neck” bzw. limitierende Faktor in der Bereitstellung von Glutathion in den Zellen. Im zweiten Schritt wird Glycin hinzugefügt. Die dabei beteiligte Enzymvariante ist die Glutathion-Synthetase.

So sind praktisch alle Zellen des menschlichen Körpers in der Lage, Glutathion zu synthetisieren. Indes ist die Produktion in der Leber die ausschlaggebende Richtungsgröße. Wie wichtig diese Fähigkeit zur Herstellung von Glutathion ist, zeigen Mäuse, die aufgrund eines genetischen Defekts nicht in der Lage sind ausreichend Glutathion in der Leber zu bilden. Sie sterben einen Monat nach der Geburt, wenn die Leber nicht in der Lage ist, einer normalen Produktion nachzukommen, auch wenn die anderen Körperzellen normale Quantitäten produzieren.

Aus physiologischer Sicht ist es wichtig, dass in den Zellen eine hohe Konzentration an “reduziertem” Glutathion (GSH) vorliegt. In diesem Zustand können die Thiolgruppen ein Reduktionsäquivalent bzw.  ein Elektron an andere, instabile Moleküle abgeben. Solches sind die freien Radikale, reaktive Sauerstoffmoleküle usw. Diese sind auf der Suche nach biochemischen Verbindungen in den Zellen, mit denen sie eine Bindung eingehen können. Dies sind meistens die Protein- und Lipidanteilen (Eiweiß- und Fettanteile) von Zellmembranen. Werden diese Anteile an die freien Radikale gebunden, dann verlieren sie ihre Struktur und damit gleichzeitig ihre Funktion als Membranbaustein. Auf diese Art und Weise “fressen” reaktive Sauerstoffmoleküle und freie Radikale Löcher in die Zellmembranen. Wenn dies ausreichend oft geschieht, dann tritt der “Luftballon und die Nadel”-Effekt auf: Die Zelle platzt, da die Membran den Inhalt nicht mehr einbehalten kann, und geht unter. Eine andere Alternative besteht im Eindringen der freien Radikale und dem anschließenden Verändern der genetischen Information im Zellkern. Diese Veränderungen werden dann Mutationen genannt.

Eine Mutation kann prinzipiell drei mögliche Folgen haben:

1. Die Mutation findet an einem Ort statt, der als “blinder Bereich” gilt, also ein Bereich, an dem es keine wichtigen und lebenserhaltenden Informationen gibt. Man vermutet, dass über 90 Prozent des genetischen Codes nichts als “dummes Zeugs” sind. Die Natur hat diesen leeren Bereich vermutlich mit eingerichtet, um das Gros der Mutationen ins Leere laufen zu lassen.
   
2. Die Mutation findet an einem sensiblen Ort statt. Wenn lebenswichtige Informationen betroffen sind, besteht die Möglichkeit, dass die Zelle untergeht.
   
3. Die Zelle geht nicht unter, trotz der erfolgten Veränderung im genetischen Code. Diese Veränderung allerdings bedingt veränderte Funktionen und Verhalten, die der Gesamtheit des Organismus entgegenstehen. Dies wären dann Zellen, die zu Krebszellen entarten. Somit sind freie Radikale usw. oft die Verursacher von Erkrankungen wie Krebs, vorzeitiges Altern etc., sofern der betroffene Organismus keine defensiven Mechanismen zur Verfügung hat, die die Aktivitäten der Radikale unterbinden: die Antioxidantien.

Dies ist der Grund, warum in den Zellen ein verhältnismäßig hoher Konzentrationsanteil an Glutathion vorliegt, in seiner reduzierten und damit reaktionsbereiten Form. Freie Radikale und Co. kommen bei zahlreichen Gelegenheiten vor. Sie sind enthalten in verschmutzter Luft, Wasser und Nahrungsmitteln, besonders die mit Additiven und Konservierungsstoffen etc. Sie treten auf bei Strahlung, auch Sonnenstrahlung. Entzündungsreaktionen gehen einher mit der Produktion von freien Radikalen, ebenso die “ganz normale” Energieproduktion einer jeden Zelle. So wird jede Zelle des menschlichen Körper tagtäglich etwa 10.000-mal von freien Radikalen und Co. bombardiert. Aus diesen Zahlen ist also zu entnehmen, wie unendlich wichtig die Anwesenheit von Antioxidantien wie Glutathion ist.

Nachdem Glutathion seiner Schutzfunktion nachgekommen ist und dadurch in eine oxidierte Form überführt worden ist (GSSG), steht es in dieser Form keiner weiteren Schutzfunktion zur Verfügung. In der oxidierten Form allerdings dient es als Reservoir bzw. Ausgangsstoff für einen neuen Pool an reduziertem Glutathion. Durch die Aktivität des Enzyms Glutathionreduktase wird GSSG zurück gewonnen, recycelt in die aktive, reduzierte GSH-Form. In einer gesunden Zelle liegt der Glutathion-Pool zu 90 Prozent als GSH vor und zu weniger als 10 Prozent als GSSG. Sollte das Verhältnis von GSH und GSSG zugunsten von GSSG ausfallen, dann liegt ein deutlich erhöhter oxidativer Stress vor.

Aber Glutathion hat noch andere Aufgaben in der Zelle. Neben der Hauptaufgabe, direkt freie Radikale usw. zu neutralisieren, trägt es auch Sorge, dass von außen zugeführte Antioxidantien, wie die Vitamine C und E in einer reduzierten, sprich aktiven Form vorliegen. Es reguliert weiterhin den NO-Zyklus, der unreguliert zellschädigende Aktivitäten durchführen kann. Ein weiterer wichtiger Beitrag ist die Entgiftung von krebserzeugenden Substanzen und Xenobiotika. Letztere sind Fremdstoffe, wie z.B. Medikamente, Chemikalien etc. Durch eine direkte Bindung mit diesen Stoffen werden diese neutralisiert und können vom Organismus schneller ausgeschieden werden. Schwermetalle können ebenso von Glutathion gebunden und eliminiert werden. Des Weiteren beeinflusst Glutathion die Zytokin-Produktion und hat damit einen Einfluss auf die Güte des Immunsystems. Es ist beteiligt an der DNA Synthese und dessen Reparatur, sowie der Proteinbiosynthese, der Prostaglandinsynthese, dem Aminosäurentransport und Enzymaktivierung.

Glutathion und Biotransformation

Glutathion hat einen entscheidenden Einfluss bei einem Vorgang, der “Biotransformation” genannt wird. Dies ist ein Stoffwechselvorgang bei Lebewesen, bei dem an sich nicht ausscheidbare Substanzen umgewandelt werden zu Ausscheidbaren. Diese Substanzen sind vornehmlich solche, die nicht über Harn oder Stuhl abgeführt werden können. Grund dafür kann ihre lipophile (fettfreundliche) Struktur sein, die eine Lösung im wässrigen Medium Blut verhindert. Damit besteht die Tendenz, dass sich solche Substanzen aufgrund ihrer Fettfreundlichkeit im Fettgewebe anreichern. Dies ist auch oft der Fall, kann aber bei einer zu starken Akkumulation auch zu gesundheitlichen Problemen führen. Von daher ist eine Reihe von Geweben, besonders aber die Leber, zu dem Vorgang der Biotransformation fähig.

Diese Transformation läuft im Wesentlichen in zwei Phasen ab, Phase  I und II. In der Phase I erfolgt eine Umwandlungsreaktion, wobei den zu transformierenden Substanzen funktionelle Gruppen, wie OH- oder SH-Gruppen an die Molekülstruktur angeheftet werden. Die Phase II ist die Konjugationsphase, in der diese Substanzen dann über die neuen funktionellen Gruppen mit anderen, aber wasserlöslichen Molekülen verbunden (konjugiert) werden. Dieser Prozess macht ein an sich wasserunlösliches Molekül wasserlöslich und kann somit im Blut transportiert und über Nieren oder Galle ausgeschieden werden.
   
Da die Vorgänge bei der Biotransformation nicht streng spezifisch ablaufen, können auch unter Umständen unerwünschte Effekte auftreten. Die dabei beteiligten Enzyme richten sich nicht spezifisch gegen bestimmte Substanzen, sondern behandeln viele verschiedene Substanzen in immer der selben Art und Weise, so dass es auch sein kann, dass eine Substanz, die zuvor ungiftig war, durch den Transformationsprozess in eine giftige umgewandelt wird. Oder es wird eine biologisch nicht aktive Substanz in eine Aktive umgewandelt. Dies geschieht häufig bei Medikamenten, wo die Metaboliten wirksamer oder giftiger sind als die Muttersubstanz. Carbimazol und Chlordiazepoxid sind entsprechende Beispiele. Es handelt sich allerdings hier nur um Ausnahmen, die die Regel bestätigen.

Es bleibt natürlich jetzt die Frage, inwieweit Glutathion in der Biotransformation eine Rolle spielt.

Antwort: In Phase I wird man Glutathion vergebens suchen. Dafür aber hat es eine bedeutende Rolle in Phase II, der Konjugationsphase. Wie bereits erwähnt, ist die wichtigste Aufgabe dieser Phase, die aus Phase I erstellten Zwischenprodukte wasserlöslich zu machen. Dies erfolgt, indem wasserlösliche Moleküle an die Phase-I-Zwischenprodukte konjugiert werden. Die Konjugation mit Glutathion ist dabei eine von einer Reihe von Konjugationsmöglichkeiten. Im Falle des Glutathions spielt die Glutathion-S-Transferase eine zentrale Rolle. Dieses Enzym bewirkt eine Angliederung der SH-Gruppe des Glutathions an die auszuscheidende Substanz, das Substrat. Diese SH-Gruppe kennen wir schon als die reaktive Gruppe bei der Neutralisierung von freien Radikalen. Danach werden von der Glutathion-Struktur Reste abgespalten, wie den Glycyl- und Glutamylrest. Das Ganze wird in einem weiteren Schritt mit Acetyl-CoA verbunden und steht dann einem zusätzlichen Abbau (Metabolisierung) zu Mercaptursäure (Acetylcystein) zur Verfügung. Die Substratspezifität (die Reaktionsfähigkeit mit einer Substanz oder Substanzgruppe) der Glutathiontransferasen ist nicht einheitlich. Diese werden von verschiedenen Genen gesteuert, was eine relativ große Palette an verschiedenen Transferasen ergibt. Dies wiederum ermöglicht die Entgiftung und Entsorgung einer großen Anzahl an giftigen Substanzen Mittels der  verschiedenen Glutathiontransferasen.

Andere Konjugationsmöglichkeiten ohne Beteiligung von Glutathion in der Phase II wären Konjugatbildungen mit Glucuronsäure (primär für Steroide, Bilirubin, Phenolringe etc.), mit Schwefelsäuren oder Sulfaten (Steroidhormonabbau für renale Ausscheidung), mit Acetyl und/oder Acetylresten (Abbau von Sulfonamiden, Coffein, Hydralazin, Isoniazid usw.), mit Aminosäuren, Methylgruppen usw.

Wenn die Genetik nicht mitspielt

Inzwischen ist eine Reihe von genetisch bedingten Störungen bekannt geworden, die zu einem relativen Glutathionmangel führen.

Bei dem Glutathion-Synthetase-Mangel handelt es sich um eine relativ seltene autosomal rezessive Erkrankung. Autosomal bezeichnet die Tatsache, dass die abnormale genetische Veränderung auf den Autosomen liegt, also nicht auf einem der Geschlechtschromosomen. Rezessiv bedeutet, dass die genetischen Informationen von beiden Elternteilen vorliegen müssen, damit die Krankheit als solche nach außen (phänotypisch) ersichtlich wird. Im Gegensatz dazu werden dominant vererbte Erkrankungen bei Übernahme von entsprechenden genetischen Informationen von schon nur einem Elternteil sichtbar. Ein Glutathion-Synthetase-Mangel wird als schwach, mittelschwer und schwer klassifiziert. Bei einem schwachen Mangel kommt es in der Regel zu einer Zerstörung von roten Blutkörperchen, der hämolytischen Anämie als Resultat. Bei einem mittelschweren Mangel werden spezifische Symptome kurz nach der Geburt augenfällig. Dies sind vor allem die hämolytische Anämie und erhöhte pH-Werte des Bluts und der Gewebe (metabolische Azidose). Bei der schweren Mangelform kommt es zusätzlich zu neurologischen Symptomen. Dies können sein epileptische Anfälle, generalisierte Verlangsamung von physischen Reaktionen, Bewegungen und Sprache (psychomotorische Retardierung), mentale Retardierung und der Verlust der Körperkoordination (Ataxie). Viele der Betroffenen entwickeln ebenfalls immer wiederkehrende bakterielle Infektionen. Grund für die mangelnde Bereitstellung von Glutathion liegt in einer Mutation des GSS Gens, dass die Glutathion-Synthetase Produktion steuert. Wie bereits zuvor diskutiert, wird die Glutathion-Synthetase benötigt, um im zweiten Schritt der Glutathion-Synthese Glycin an die Kombination von Glutaminsäure und Cystein anzuheften und die Glutathion-Synthese abzuschließen.

Eine weitere mögliche genetische Komplikation ist der Mangel an Glutathion-Reduktase. Diese Form ist allerdings bislang nur 2-mal beobachtet worden, so dass sie eher akademischen Charakter hat.

Eine genetisch bedingte Störung der Glutathion-S-Transferase verändert zwar nicht die Bedingungen für die Synthese oder das Recycling von Glutathion. Dafür behindert ein genetischer Defekt hier die Phase-II-Aktivitäten bei der Entgiftung. Da dieses Enzym in vielfältigen Formen vorkommt, die eine große Anzahl an Giften binden und neutralisieren, bedeutet ein Ausfall des Enzyms eine herabgesetzte bzw. nicht mögliche Entgiftung einer Reihe von Umweltgiften. Das Resultat ist die Ausbildung von Erkrankungen, deren Gemeinsamkeit das Umweltgeschehen ist. Verschieden hohe Aktivitäten der Glutathion-S-Transferase sind dann auch die Erklärung, warum Menschen schneller an bestimmten Umweltgiften erkranken als andere. Die Individuen mit einer eingeschränkten Aktivität werden schneller erkranken als solche mit einer normalen biologischen Aktivität.

Abschließend lässt sich sagen, dass Glutathion-Mangelerscheinungen relativ selten sind. Glutathion ist für das reibungslose Funktionieren des Organismus auf Zellebene unerlässlich. Ohne Glutathion bzw. auch bei nur eingeschränkten Konzentrationen kommt es zur Ausbildung von lebensbedrohlichen Erkrankungen. Darüber hinaus ist auch eine erhöhte Bereitschaft zur Krebsausbildung gegeben, was noch einmal die Bedeutung der Antioxidantien in der Prävention von Krebserkrankungen unterstreicht.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1747082/

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8000297